Juan de Yepes nasceu em Ávila, Espanha, em 1542. Com a morte do pai, a mãe mudou para Medina, onde Juan trabalhava num hospital de dia e estudava gramática a noite. Aos 21 anos entrou na Ordem Carmelita, adotando o nome de João da Cruz, e logo demonstrou vocação para vida austera e penitencial. Foi estudar teologia na Universidade de Salamanca, e nos tempos livres visitava doentes nos hospitais, servindo-os como enfermeiro. Sacerdote aos 25 anos, e insatisfeito com a (in)disciplina nos mosteiros carmelitas, cogitou fazer-se trapista.

Conheceu então Santa Teresa de Ávila, que o convenceu a, com ela, reformar o Carmelo. Esta reforma implicava na oposição dos muitos que se sentiam desconfortáveis com uma vida mais fiel ao espírito original da Ordem, e por isso ele sofreu perseguições e calúnias, chegando a ficar encarcerado nove meses na prisão de um dos conventos que se opunham à reforma. Conseguiu fugir e continuar a sua obra.

Pedia insistentemente a Deus três coisas: primeiro, dar-lhe forças para trabalhar e sofrer muito; segundo, não deixá-lo sair deste mundo como superior de uma Ordem ou comunidade; e terceiro, que o deixasse morrer desprezado e humilhado pelos homens, e em tudo foi atendido.

Através das penitências e sofrimentos, João chegou a um altíssimo grau de santidade, que incluiu êxtases e visões. Profundamente contemplativo, deixou obras essenciais de temas ascéticos e místicos, de valor perene e que lhe conferiram o título de Doutor da Igreja. Mas sua poesia lírica é também uma das mais expressivas da literatura espanhola.

Faleceu após penosa doença, em 14 de dezembro de 1591, com apenas 49 anos de idade, na Espanha, após novas incompreensões e calúnias – foi exonerado de todos os cargos na comunidade, passando os seus últimos meses no abandono e na solidão.