Não há registros exatos sobre a data do nascimento de São Silvério. Nascido em Frosinone, Itália, era filho do Papa Hormisdas, que havia se casado antes de se tornar membro do alto clero.

Silvério entrou para o serviço da Igreja, em abril de 536, após a morte do Papa Agapito. Foi eleito mesmo com o descontentamento de muitos que não o queriam como Papa, pois, na época, ele era apenas um subdiácono, um ofício religioso considerado muito baixo para ter acesso ao trono de Pedro. Entretanto, o rei Teodato, com uma ameaça, impôs a sua eleição, restando ao clero aceitar apenas.

Uma das maiores opositoras de São Silvério foi Teodora, esposa do imperador oriental Justiniano, partidária dos Monofisistas (doutrina teológica desenvolvida entre o ano 400, pelo arquimandrita Eutíquio, que nega a natureza divina de Cristo). Teodora havia escolhido para sucessor de Agapito o seu pupilo Virgílio.

A doutrina Monofisismo, condenada herética pelo Concílio de Calcedônia, em 451, conseguiu encontrar prosélitos por volta dos séculos V e VI, causando uma grande separação de Roma entre as Igrejas Copta, Armênia e Jacobita da Síria.

No decorrer desse conflito, no ponto de vista político, complicava-se a situação na península italiana que, na época, era disputada entre Constantinopla e os invasores Godos. O pontificado de Silvério e toda a esfera religiosa pagavam todo o preço nessa disputa de poderes. O imperador Justiniano acabou por declarar guerra contra os Ostogodos, enviando seu melhor general, Belizário para o combate.

Neste contexto, Teodora ainda travava uma batalha contra Silvério, onde tentava abrandar suas posições em favor do Monofisismo. Entretanto, não tendo sucesso, tramou um complô contra Silvério; com uma carta falsa, afirmava que o Papa havia permitido a entrada dos Godos em Roma para libertá-los dos Bizantinos. Sem o direito de explicar-se, Silvério foi despojado de suas vestes papais e, vestido como monge, foi levado para Constantinopla. Sem ajuda, acabou sendo deportado para Patara, na Lícia. Em seu lugar, Virgílio tornou-se Papa, mas não foi hostil ao Monofisismo.

Eleito como o 58º Papa da Igreja de Roma, o pontificado de Silvério durou apenas um ano, por causa dessa grande guerra que perdurou por 18 anos.

O Bispo de Patara, disposto a inocentar Silvério, apresentou ao imperador provas irrefutáveis que provavam a inocência de Silvério, que obrigaram Justiniano a libertá-lo e mandá-lo de volta para Roma. Porém, Virgílio, para se defender, fez com que o general Belizário prendesse Silvério e o deportasse para a ilha das Pontinas, em Palmarola.

Na tentativa de acabar com o cisma entre as Igrejas neste território, Silvério decidiu abdicar e, em aproximadamente um mês, em 2 de dezembro de 537, faleceu. Foi declarado o santo padroeiro de sua cidade, Frosinone, Itália.